Hipertensi adalah suatu kondisi medis yang ditandai peningkatan tekanan darah secara kronis. Hipertensi merupakan salah satu penyebab kematian paling sering di dunia. Hampir satu miliar orang di dunia berisiko terkena kegagalan jantung, serangan jantung, stroke, gagal ginjal dan kebutaan akibat hipertensi. Hipertensi terjadi ketika volume darah meningkat dan/atau saluran darah menyempit, sehingga membuat jantung memompa lebih keras untuk menyuplai oksigen dan nutrisi kepada setiap sel di dalam tubuh. Tekanan darah diukur berdasarkan tekanannya terhadap dinding pembuluh darah (yang besarannya dinyatakan dalam mmHg). Jika tekanan darah melebihi tingkat yang normal, maka resiko kerusakan bisa terjadi pada organ organ vital di dalam tubuh seperti jantung, ginjal, otak, dan mata. Hal ini meningkatkan resiko kejadian yang bisa berakibat fatal seperti serangan jantung dan stroke.1
Hipertensi dapat disebabkan oleh berbagai faktor dan sering kali berbeda-beda pada tiap individu. Penanganan hipertensi sendiri lebih ditujukan untuk menurunkan morbiditas dan mortalitas pasien. Dengan pengobatan atau pengontrolan tekanan darah, maka berbagai komplikasi yang dapat dipicu oleh hipertensi dapat dicegah. Salah satu macam obat yang digunakan untuk mengatasi dan mengendalikan hipertensi adalah angiotensin receptro blocker (ARB).2
Angiotensin receptor blocker (ARB) merupakan salah satu obat antihipertensi yang bekerja dengan cara menurunkan tekanan darah melalui sistem renin-angiotensin-aldosteron. ARB mampu menghambat angiotensin II berikatan dengan reseptornya, sehingga secara langsung akan menyebabkan vasodilatasi, penurunan produksi vasopresin, dan mengurangi sekresi aldosteron. Ketiga efek ini secara bersama-sama akan menyebabkan penurunan tekanan darah.3-6
Mengingat pentingnya manfaat ARB terhadap hipertensi, maka pada makalah ini akan dipaparkan semua hal yang berkenaan dengan hipertensi dan ARB sebagai salah satu obat untuk menanggulanginya.
2.1 Hipertensi
2.1.1 Pengertian dan Klasifikasi
Definisi tekanan darah yang abnormal sebenarnya sulit, karena hubungan antara tekanan arteri sistemik dan derajat morbiditas lebih bersifat kualitatif dibanding kuantitatif. Level tekanan darah haruslah disetujui untuk evaluasi dan terapi pasien dengan hipertensi. Mengingat risiko berbagai penyakit dapat meningkat akibat hipertensi yang berlangsung terus-menerus, maka perlu adanya sistem klasifikasi yang esensial untuk dijadikan dasar diagnosis dan terapi hipertensi.7
Berdasarkan rekomendasi Seventh Report of the Joint National Commitee of Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VII). Klasifikasi tekanan darah pada tabel dimaksudkan setiap tekanan yang terukur (tekanan rata-rata) pada dua kali atau lebih pengukuran, dalam posisi duduk.
Keadaan prehipertensi tidak dimasukkan ke dalam kategori penyakit, namun perlu diingat bahwa keadaan tersebut berisiko tinggi untuk berkembang ke tahap hipertensi. Dengan demikian, bila ditemukan pasien dengan prehipertensi, maka perlu segera dicari faktor risikonya dan sedapat-dapatnya faktor risiko tersebut dimodifikasi. Klasifikasi menurut JNC VII tidak menggolongkan deajat hipertensi berdasarkan faktor risiko atau kerusakan organ target, namun JNC VII lebih menekankan bahwa setiap pasien dengan hipertensi (baik derajat 1 maupun 2) perlu diterapi, disamping modifikasi gaya hidup.1
Pada hipertensi sistolik terisolasi, tekanan sistolik mencapai 140 mmHg atau lebih, tetapi tekanan diastolik kurang dari 90 mmHg dan tekanan diastolik masih dalam kisaran normal. Hipertensi ini sering ditemukan pada usia lanjut. Sejalan dengan bertambahnya usia, hampir setiap orang mengalami kenaikan tekanan darah. Tekanan sistolik terus meningkat sampai usia 80 tahun dan tekanan diastolik terus meningkat sampai usia 55-60 tahun, kemudian berkurang secara perlahan atau bahkan menurun drastis. Pada pasien dengan diabetes mellitus atau penyakit ginjal, penelitian telah menunjukkan bahwa tekanan darah di atas 130/80 mmHg harus dianggap sebagai faktor resiko dan sebaiknya diberikan perawatan.8-10
2.1.2 Etiopatogenesis, Faktor Risiko, dan Gejala klinis
Mekanisme Pengaturan Tekanan Darah
Tekanan darah arteri merupakan hasil dari cardiac output dan resistensi vaskular sistemik. Peningkatan tekanan darah di dalam arteri bisa terjadi melalui beberapa cara, antara lain:11-13
* Jantung memompa lebih kuat sehingga mengalirkan lebih banyak cairan pada setiap detiknya
* b. Arteri besar kehilangan kelenturannya dan menjadi kaku, sehingga mereka tidak dapat mengembang pada saat jantung memompa darah melalui arteri tersebut. Karena itu darah pada setiap denyut jantung dipaksa untuk melalui pembuluh yang sempit daripada biasanya dan menyebabkan naiknya tekanan. Inilah yang terjadi pada usia lanjut, dimana dinding arterinya telah menebal dan kaku karena arteriosklerosis. Dengan cara yang sama, tekanan darah juga meningkat pada saat terjadi "vasokonstriksi", yaitu jika arteri kecil (arteriola) untuk sementara waktu mengkerut karena perangsangan saraf atau hormon di dalam darah.
* Bertambahnya cairan dalam sirkulasi bisa menyebabkan meningkatnya tekanan darah. Hal ini terjadi jika terdapat kelainan fungsi ginjal sehingga tidak mampu membuang sejumlah garam dan air dari dalam tubuh. Volume darah dalam tubuh meningkat, sehingga tekanan darah juga meningkat.
Sebaliknya, jika aktivitas memompa jantung berkurang, arteri mengalami pelebaran, atau banyak cairan keluar dari sirkulasi, maka tekanan darah akan menurun atau menjadi lebih kecil.11
Penyesuaian terhadap faktor-faktor tersebut diperankan oleh perubahan fungsi ginjal dan sistem saraf otonom (bagian dari sistem saraf yang mengatur berbagai fungsi tubuh secara otomatis). Ginjal mengendalikan tekanan darah melalui beberapa cara, antara lain jika tekanan darah meningkat, maka ginjal akan menambah pengeluaran garam dan air, yang akan menyebabkan berkurangnya volume darah dan mengembalikan tekanan darah ke normal. Jika tekanan darah menurun, ginjal akan mengurangi pembuangan garam dan air, sehingga volume darah bertambah dan tekanan darah kembali ke normal. Ginjal juga dapat meningkatkan tekanan darah dengan menghasilkan enzim yang disebut renin, yang memicu pembentukan hormon angiotensin, yang selanjutnya akan memicu pelepasan hormon aldosteron. Ginjal merupakan organ penting dalam mengendalikan tekanan darah, karena itu berbagai penyakit dan kelainan pada ginjal bisa menyebabkan terjadinya tekanan darah tinggi. Penyempitan arteri yang menuju ke salah satu ginjal (stenosis arteri renalis) dapat menyebabkan hipertensi. Peradangan dan cedera pada salah satu atau kedua ginjal juga dapat menyebabkan peningkatan tekanan darah.12,13
Sistem saraf simpatis merupakan bagian dari sistem saraf otonom, yang untuk sementara waktu akan meningkatkan tekanan darah selama respon fight-or-flight (reaksi fisik tubuh terhadap ancaman dari luar). Sistem ini juga meningkatkan kecepatan dan kekuatan denyut jantung, mempersempit sebagian besar arteriola, tetapi memperlebar arteriola di daerah tertentu (misalnya otot rangka, yang memerlukan pasokan darah yang lebih banyak), serta mengurangi pembuangan air dan garam oleh ginjal, sehingga akan meningkatkan volume darah dalam tubuh. Sistem saraf simpatis juga memicu pelepasan hormon epinefrin (adrenalin) dan norepinefrin (noradrenalin), yang merangsang jantung dan pembuluh darah, dan selanjutnya akan mencetuskan peningkatan tekanan darah.13,14
Etiologi Hipertensi
Hipertensi berdasarkan penyebabnya dibagi menjadi 2 jenis :1,11
a. Hipertensi primer atau esensial adalah hipertensi yang tidak / belum diketahui penyebabnya (terdapat pada kurang lebih 90 % dari seluruh hipertensi).
b. Hipertensi sekunder adalah hipertensi yang disebabkan/ sebagai akibat dari adanya penyakit lain.
Hipertensi primer kemungkinan memiliki banyak penyebab. Beberapa perubahan pada jantung dan pembuluh darah kemungkinan bersama-sama menyebabkan meningkatnya tekanan darah.
Jika penyebab hipertensi diketahui, maka disebut hipertensi sekunder. Pada sekitar 5-10% penderita hipertensi, penyebabnya adalah penyakit ginjal. Pada sekitar 1-2%, penyebabnya adalah kelainan hormonal atau pemakaian obat tertentu (misalnya pil KB). Penyebab hipertensi lainnya yang jarang adalah feokromositoma, yaitu tumor pada kelenjar adrenal yang menghasilkan hormon epinefrin (adrenalin) atau norepinefrin (noradrenalin). Kegemukan (obesitas), gaya hidup yang tidak aktif (malas berolah raga), stres, alkohol atau garam dalam makanan; bisa memicu terjadinya hipertensi pada orang-orang memiliki kepekaan yang diturunkan. Stres cenderung menyebabkan kenaikan tekanan darah untuk sementara waktu, jika stres telah berlalu, maka tekanan darah biasanya akan kembali normal.15,16
Beberapa penyebab terjadinya hipertensi sekunder:15,16
Penyakit Ginjal
1. Stenosis arteri renalis
2. Pielonefritis
3. Glomerulonefritis
4. Tumor-tumor ginjal
5. Penyakit ginjal polikista (biasanya diturunkan)
6. Trauma pada ginjal (luka yang mengenai ginjal)
7. Terapi penyinaran yang mengenai ginjal
Kelainan Hormonal
1. Hiperaldosteronisme
2. Sindroma Cushing
3. Feokromositoma
4. Hiperplasia adrenal kongenital
5. Hipertiroid
6. Hiperparatiroid
7. Kontrasepsi
Obat-obatan
1. Kortikosteroid
2. Obat-obat adrenergik
3. Siklosporin
4. Eritropoietin
5. Kokain
6. Penyalahgunaan alkohol
7. Kayu manis (dalam jumlah sangat besar)
Penyebab Lainnya
1. Tumor otak
2. Koartasio aorta
3. Vaskulitis
4. Penyakit kolagen
5. Preeklamsi pada kehamilan
6. Porfiria intermiten akut
7. Keracunan timbal akut.
Faktor risiko dan Patogenesis Terjadinya Hipertensi
Patogenesis terjadinya hipertensi esensial (primer) meliputi banyak faktor yang beragam. Faktor-faktor tersebut antara lain, perfusi jaringan yang adekuat, mediator humoral, vaskular, volume darah sirkulasi, viskositas, cardiac output, elastisitas pembuluh, dan stimulasi saraf. Selain itu, juga terdapat faktor lain, seperti genetik (ras), diet, dan usia.17
Hipertensi dapat berkembang dengan disertai berbagai kerusakan organ target, misalnya aorta dan arteri, jantung, ginjal, retina, dan susunan saraf pusat. Progresivitas peningkatan tekanan darah dapat berlangsung hingga puluhan tahun. Hipertensi stadium awal dapat merupakan bentuk awal hipertensi, yang dihasilkan oleh penurunan resistensi perifer dan peningkatan stimulasi kardiak oleh hiperaktivitas adrenergik dan homeostasis kalsium. Bila hipertensi berlangsung kronis, maka resistensi vaskular akan meningkat. Reaktivitas vaskular merupakan faktor penting yang menentukan perubahan derajat hipertensi. Reaktivitas vaskular secara langsung dipengaruhi senyawa vasoaktif, reaktivitas otot polos, dan perubahan struktur dinding pembuluh darah.17
Hipertensi memiliki keterkaitan dengan faktor genetik yang beragam. Meskipun seseorang memiliki gen yang memberikan kecenderungan hipertensi, keterlibatan faktor lingkungan sangat besar. Sedikit sekali studi yang mengatakan bahwa hipertensi pada seseorang dapat muncul hanya dengan satu gen saja tanpa adanya intervensi faktor lingkungan. Beberapa kelainan genetik yang dapat menyebabkan hipertensi antara lain, aldosteronisme, defisiensi 17-α- dan 11β-hidroksilase, sindroma Liddle, serta kelainan gen yang berkenaan dengan sintesis angiotensinogen.17
Sistem renin-angiotensin-aldosteron berperan pada timbulnya hipertensi. Produksi renin dipengaruhi oleh berbagai faktor, antara lain stimulasi saraf simpatis. Renin berperan pada proses konversi angiotensin I menjadi angiotensin II yang memiliki efek vasokonstriksi. Angiotensin II menyebabkan sekresi aldosteron yang selanjutnya akan meningkatkan retensi natrium dan air. Sistem ini juga meningkatkan vasopresin yang bersifat sebagai antidiuretik.16,17
Gejala Klinis
Pada sebagian besar penderita, hipertensi tidak menimbulkan gejala, meskipun secara tidak sengaja beberapa gejala terjadi bersamaan dan dipercaya berhubungan dengan tekanan darah tinggi (padahal sesungguhnya tidak). Gejala yang dimaksud adalah sakit kepala, perdarahan dari hidung, pusing, wajah kemerahan dan kelelahan; yang bisa saja terjadi baik pada penderita hipertensi, maupun pada seseorang dengan tekanan darah yang normal.1
Jika hipertensinya berat atau menahun dan tidak diobati, bisa timbul gejala berikut:1,2
1. sakit kepala
2. kelelahan
3. mual
4. muntah
5. sesak nafas
6. gelisah
7. pandangan menjadi kabur yang terjadi karena adanya kerusakan pada otak, mata, jantung dan ginjal.
Kadang penderita hipertensi berat mengalami penurunan kesadaran dan bahkan koma karena terjadi pembengkakan otak. Keadaan ini disebut ensefalopati hipertensif, yang memerlukan penanganan segera.
2.1.3 Diagnosis
Evaluasi penderita, hipertensi mencakup tiga komponen utama, yaitu mengidentifikasi penyebab, menilai ada tidaknya kerusakan organ target, dan mengidentifikasi adanya faktor risiko yang turut menentukan prognosis dan keberhasilan pengobatan. Data yang diperlukan untuk mengevaluasi pasien hipertensi dapat diperoleh dari anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang.18
Dari anamnesis dapat diperoleh informasi mengenai faktor risiko terjadinya hipertensi, riwayat hipertensi dalam keluarga, serta berbagai gejala yang sering menyertai pasien dengan hipertensi. Dari pemeriksaan fisik, pemeriksaan yang paling menentukan untuk menegakkan diagnosis adalah pengukuran tekanan darah. Pengukuran dilakukan dengan 3 kali pembacaan selang 2 menit menggunakan manometer raksa. Tekanan darah dapat dilakukan pada posisi berdiri atau duduk, menggunakan stetoskop Bell, dan pasien harus dalam keadaan rileks setidaknya 5 menit sebelum diperiksa. Pemeriksaan fisik lainnya disesuaikan dengan ada tidaknya kelainan penyerta, misalnya pada organ target.17,19
Pemeriksaan penunjang seperti laboratorium dan imaging masih kontroversial, melihat adanya fakta bahwa 90% kasus hipertensi merupakan hipertensi primer. Sehingga tidak disarankan melakukan semua pemeriksaan penujang, kecuali tedapat tanda yang mengarah kepada etiologi tertentu. Pemeriksaan laboratorium pada hipertensi (terutama hipertensi sekunder) misalnya hitung sel darah, serum elektrolit, serum kreatinin, glukosa darah, asam urat, dan urinalisis. Selain itu juga dapat dilakukan pemeriksaan untuk mengetahui profil lipid, seperti LDL-C, HDL-C, Trigliserida. Teknik imaging yang dapat dilakukan, misalnya ekokardiografi untuk mengetahui ada tidaknya kelainan jantung dan pembuluh darah besar, arteriografi dan pielografi untuk mengetahui hipertensi renal.17,19
2.1.4 Penatalaksanaan
Pengelolaan pasien dengan hipertensi bertujuan mengurangi tingkat morbiditas dan mortalitas pasien. Meskipun etiologi hipertensi belum dapat dibuktikan, pengobatan hipertensi pada seorang penderita sudah dapat dimulai. JNC VII merekomendasikan tata laksana hipertensi berdasarkan deajat hipertensi, adanya kerusakan organ target, dan faktor risiko kardiovaskular lainnya (tabel 2 dan 3).18
Modifikasi gaya hidup bagi penderita hipertensi penting untuk dilakukan. Penurunan berat badan sekurang-kurangnya 4,5 kg, akan membantu menurunkan atau mencegah hipertensi pada orang-orang yang overweight, meskipun disarankan agar berat badannya dikembalikan ke berat badan ideal. Tekanan darah juga sangat dipengaruhi pola makan, misalnya dengan metode DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) yang mengatur perencanaan makanan. Metode DASH menganjurkan untuk mengonsumsi lebih banyak buah-buahan, sayur-sayuran, dan makanan rendah lemak. Diet tinggi garam (natrium) harus diturunkan tidak lebih dari 100 mmol (2,4 gram) per hari. Setiap orang juga perlu melakukan aktivitas fisik aerobik, seperti jalan kaki, sekurang-kurangnya 30 menit per hari. Asupan alkohol harus dibatasi setidaknya 30 mL etanol atau setara dengan 2 kali minum tiap harinya. Modifikasi gaya hidup menurunkan tekanan darah, mencegah atau menghambat kejadian hipertensi, dan menurunkan risiko penyakit kardiovaskular.1
Selain cara pengobatan nonfarmakologis, penatalaksanaan utama lain adalah dengan menggunakan obat antihipertensi. Keputusan menggunakan terapi farmakologi seperti tertera pada tabel 3. Prinsip pengobatan hipertensi antara lain:1
1. Pengobatan hipertensi sekunder lebih mengutamakan pengobatan kausal
2. Pengobatan hipertensi primer ditujukan menurunkan tekanan darah dengan harapan memperpanjang usia dan mengurangi komplikasi
3. Pengobatan hipertensi primer adalah pengobatan jangka panjang dan kemungkinan besar seumur hidup
4. Upaya menurunkan tekanan darah digunakan obat antihipertensi dan modifikasi gaya hidup
5. Pengobatan menggunakan algoritma sesuai JNC VII (2003) Apabila tekanan darah telah turun dan dosis antihipertensi stabil dalam 6 hingga 12 bulan, dosis obat dapat di coba diturunkan dengan pengawasan ketat, tetapi tidak langsung dihentikan. Oleh karena faktor yang mempengaruhi terjadinya hipertensi sangat banyak, obat antihipertensi yang digunakan juga sangat bervariasi dalam hal titik tangkap kerjanya.1
2.2 Angiotensin-Receptor Blocker pada Hipertensi
2.2.1 Angiotensin-Receptor Blocker dan sistem Renin-Angiotensin-Aldosteron
Sejak lebih kurang 100 tahun yang lalu, dengan ditemukannya renin, Tigerstedt dan Bergman mulai membahas hubungan hipertensi dengan ginjal. Percobaan Goldblatt (1934) menunjukkan bahwa hipertensi dapat diinduksi dengan melakukan unilateral clamp arteri renalis. Tahun 1940 ditemukan pressor agent yang sebenarnya berperan dalam rangkaian renin, yang kemudian diberi nama Angiotensin. Kemudian berhasil diidentifikasi dua bentuk angiotensin yang dikenal, yaitu Angiotensin I dan Angiotensin II.20
Enzim yang mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II disebut dengan Angiotensin Converting Enzyme (ACE). Rangkaian dari seluruh sistem renin sampai dengan angiotensin II inilah yang dikenal dengan Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAS). Para ahli mengatakan bahwa RAS berperan penting dalam patogenesis hipertensi baik sebagai salah satu penyebab timbulnya hipertensi maupun dalam perjalanan penyakitnya. Sejak tahun 1980 hingga 1990 penelitian tentang RAS berkembang sangat pesat, terutama setelah ditemukan sistim RAS general (Circulating RAS) dan sistim RAS lokal (Tissue RAS), adanya berbagai tipe Reseptor Angiotensin II di jaringan beserta segala efeknya, obat-obat penghambat ACE yang dikenal dengan ACE Inhibitor dan obat-obat yang memblokir efek Angiotensin II pada reseptor Angiotensin II yang disebut Angiotensin Receptor Blocker.20
Timbulnya iskemia general atau lokal akan mengaktivasi kedua sistem RAS, baik lokal maupun sistemik. RAS general akan berperan dalam regulasi sistem kardiovaskuler/hemodinamik dalam jangka waktu singkat dan cepat. Aktivasi RAS sistemik ini akan menyebabkan pemulihan tekanan darah dan homeostasis kardiovaskuler. Sedangkan aktivasi RAS lokal akan meregulasi dalam jangka waktu yang lebih panjang dan homeostasis kardiovaskuler lewat aktivasi angiotensin jaringan dan degradasi bradikinin.20,21
Hipertensi esensial merupakan penyakit multifaktor. Secara prinsip terjadi akibat peningkatan cardiac output/curah jantung atau akibat peningkatan resistensi vaskuler karena efek vasokonstriksi yang melebihi efek vasodilatasi. Peningkatan vasokonstriksi dapat disebabkan karena efek alpha adrenergik, aktivasi berlebihan dari sistim RAS atau karena peningkatan sensitivitas arteriole perifer terhadap mekanisme vasokonstriksi normal.20
Pengaturan tonus pembuluh darah (relaksasi & konstriksi) dilakukan melalui keseimbangan dua kelompok vasoaktif, yaitu vasoconstriction agent dan vasodilatation agent. Sistem RAS mempunyai hubungan yang erat dengan patogenesis timbulnya dan perjalanan hipertensi. Angiotensin II yang merupakan mediator utama dari RAS berikatan dengan resep-tornya di jaringan reseptor ini dikenal dengan reseptor AT. Ada beberapa tipe reseptor, tetapi yang terpenting adalah reseptor AT1 dan AT2 .20,21
Angiotensin Receptor Blocker (ARB) merupakan kelompok obat yang memodulasi sistem RAS dengan cara menginhibisi ikatan angiotensin II dengan reseptornya, yaitu pada reseptor AT1 secara spesifik. Semua kelompok ARB memiliki afinitas yang kuat ribuan bahkan puluhan ribu kali lebih kuat dibanding angiotensin II dalam berikatan dengan reseptor AT1. Akibat penghambatan ini, maka angiotensin II tidak dapat bekerja pada reseptor AT1, yang secara langsung memberikan efek vasodilatasi, penurunan vasopressin, dan penurunan aldosteron, selain itu, penghambatan tersebut juga berefek pada penurunan retensi air dan Na dan penurunan aktivitas seluler yang merugikan (misalnya hipertrofi). Sedangkan Angiotensin II yang terakumulasi akan bekerja di reseptor AT2 dengan efek berupa vasodilatasi, antiproliferasi. Sehingga pada akhirnya rangsangan reseptor AT2 akan bekerja sinergistik dengan efek hambatan pada reseptor AT1.20
2.2.2 Macam-macam Angiotensin-Receptor Blocker
Berbagai obat yang termasuk ke dalam golongan ARB telah banyak dipublikasikan dan dipasarkan. Beberapa obat ARB yang ada, antara lain:
Valsartan
Valsartan merupakan prototipe ARB dan keberadaannya cukup mewakili seluruh ARB. Valsartan bekerja pada reseptor AT1 secara selektif, sehingga diindikasikan untuk mengatasi hipertensi. Valsartan memiliki rumus kimia C24H29N5O3 dengan berat molekul 435,519 g/mol. Bioavailabilitas valsartan adalah sebesar 25% dengan 95% terikat protein. Waktu paruh valsartan adalah 6 jam, dan kemudian diekskresikan 30% melalui ginjal dan 70% melalui bilier.22,23
Valsartan terdapat dalam kemasan tablet 40 mg, 80 mg, 160 mg, dan 320 mg, menyesuaikan rentang dosis harian yang direkomendasikan, yaitu 40 – 320 mg per hari. Nama dagang valsartan, antara lain diovan dan valtan. Pada tahun 2005, diovan telah digunakan lebih dari 12 juta orang di Amerika Serikat saja. Studi yang dipublikasikan oleh Journal of Clinical Investigation menunjukkan adanya efek pencegahan dan pengobatan terhadap alzheimer, meskipun hal itu masih sebatas penelitian. Obat ini dapat menurun efektivitasnya hingga 40% bila diberikan bersama makanan.22-24
Telmisartan
Telmisartan merupakan salah satu ARB yang digunakan sebagai antihipertensi. Telmisartan dipasarkan dengan nama dagang Micardis (Boehringer Ingelheim), Pritor or Kinzal (Bayer Schering Pharma), Telma (Glenmark Pharma) dan Teleact D by (Ranbaxy). Telmisartan memiliki rumus kimia C33H30N4O2 dengan berat molekul 514,617 g/mol. Bioavailabilitas telmisartan adalah sebesar 42% hingga 100% dengan lebih dari 99,5% berikatan dengan protein. Waktu paruh telmisartan adalah 24 jam, dan kemudian diekskresikan hampir seluruhnya melalui feses.22,23
Secara farmakologis, kinerja telmisartan tidak jauh berbeda dengan kelompok ARB lainnya, yaitu dengan mengikat reseptor AT1. Afinitas telmisartan terhadap reseptor AT1 cukup tinggi dan merupakan yang tertinggi di kelompoknya. Reduksi tekanan darah terjadi akibat relaksasi otot polos pembuluh darah, sehingga terjadi vasodilatasi.22,23
Losartan
Losartan merupakan salah satu ARB yang diindikasikan untuk hipertensi. Selain itu, losartan juga dapat memperlambat progresivitas nefropati diabetik dan kelainan ginjal lain pada pasien diabetes melitus tipe II, hipertensi, dan mikroalbuminuria (>30 mg/hari) atau proteinuria (> 900 mg.hari). Losartan merupakan ARB pertama yang dipasarkan secara luas dengan nama dagang Cozaar (Merc & Co). Losartan memiliki rumus kimia C22H23ClN6O dengan berat molekul 422,91 g/mol. Bioavailabilitas losartan adalah sebesar 25% hingga 35%. Metabolisme losartan terjadi di hepar dengan bantuan enzim sitokrom p450 CYP2C9 dan CYP3A4. Waktu paruh telmisartan adalah 1,5 hingga 2 jam, tetapi memiliki metabolit aktif asam 5-karboksilat yang dapat bekerja dalam 6 hingga 8 jam. Metabolit aktif ini juga memiliki efektivitas blocking reseptor AT1 10 hingga 40 kali lebih kuat dibanding bahan induknya, losartan. Losartan kemudian diekskresikan 13% - 25% melalui ginjal dan 50% - 60% melalui bilier.1,25-27
Meskipun losartan jarang digunakan sebagai terapi first-line untuk hipertensi akibat harganya yang relatif lebih mahal dibanding diuretik atau beta bloker, losartan ternyata dapat dijadikan sebagai terapi first-line untuk hipertensi dengan risiko kardiovaskular event. Wiki osa2 Losartan juga terdapat dalam kombinasi dengan diuretik tiazid dosis rendah dan dipasarkan dengan nama dagang Hyzaar (Merck). Losartan akhir-akhir ini diteliti mengenai efektivitasnya dalam menekan reseptor TGF-β tipe I dan II pada ginjal diabetik, yang diasumsikan bertanggung jawab dalam efek proteksi ginjal pada pasien diabetes.27
Irbesartan
Irbesartan digunakan terutama untuk menangani hipertensi. Irbesarta dikembangkan pertama kali melalui riset Sanofi, dan kemudian dipasarkan oleh sanovi-aventis dan Bristol-Myers Squibb dengan nama dagang Aprovel, Karvea, dan Avapro. Irbesartan memiliki rumus kimia C25H28N6O dengan berat molekul 428,53 g/mol. Bioavailabilitas irbesartan adalah sebesar 60% hingga 80%. Waktu paruh irbesartan adalah 11-15 jam, dan kemudian diekskresikan 20% melalui ginjal dan sisanya melalui feses.28
Selain sebagai antihipertensi, irbesartan juga mampu menghambat progresivitas nefropati diabetik, mikroalbuminuria, atau proteinuria pada penderita diabetes melitus. Irbesartan juga terdapat dalam formula kombinasi dengan diuretik tiazid dosis rendah, yang ditujukan untuk meningkatkan efek antihipertensinya. Kombinasi ini tersedia dalam berbagai nama dagang, seperti CoAprovel, Karvezide, Avalide, dan Avapro HCT. 29
Olmesartan
Olmesartan (Benicar, Olmetec) merupakan salah satu ARB untuk hipertensi. Olmesartan bekerja dengan memblokade ikatan angiotensin II dengan reseptor AT1 sehingga akan merelaksasi otot polos vaskular. Dengan blokade tersebut, olmesartan akan menghambat feedback negatif terhadap sekresi renin. Olmisartan memiliki rumus kimia C29H30N6O6 dengan berat molekul 558,585 g/mol. Bioavailabilitas Olmisartan adalah sebesar 26% dengan metabolisme terjadi di hepar dan tidak hilang dengan hemodialisis. Waktu paruh Olmisartan adalah 13 jam, dan kemudian diekskresikan 40% melalui ginjal dan 60% melalui bilier.30
Olmesartan tersedia dalam bentuk tablet 5 mg, 20 mg, dan 40 mg. Dosis normal yang dianjurkan untuk dewasa (termasuk lanjut usia dan kerusakan hepar dan ginjal ringan) adalah 20 mg/hari dosis tunggal. Selanjutnya dosis dapat ditingkatkan menjadi 40 mg per hari setelah 2 minggu, bila tekanan darah tetap tidak mencapai target.30
Candesartan
Candesartan merupakan salah satu ARB yang digunakan sebagai antihipertensi. Prodrug candesartan dipasarkan dalam bentuk candesartan cileksil, dengan nama Blopress, Atacand, Amias, dan Ratacand. Candesartan memiliki rumus kimia C243H20N6O3 dengan berat molekul 440,45 g/mol. Bioavailabilitas candesartan adalah sebesar 15% hingga 40% dengan metabolisme terjadi di dinding intestinal untuk candesartan sileksil, dan dihepar untuk candesartan yang dikatalisasi enzim sitokrom p450 CYP2C9. Waktu paruh candesartan adalah 5,1 sampai 10,5 jam, dan kemudian diekskresikan 33% melalui renal dan 67% melalui feses.31
Selain sebagai obat antihipertensi, candesartan juga diindikasikan untuk pasien dengan gagal jantung kongestif. Indikasi ini merupakan hasil studi CHARM pada awal tahun 2000. Disamping itu, candesartan dapat dikombinasikan dengan ACE inhibitor untuk memperbaiki morbiditas dan mortalitas penderita gagal jantung. Kombinasi dengan diuretik tiazid dapat menambah efek antihipertensi.31
Eprosartan
Eprosartan merupakan salah satu ARB yang digunakan sebagai antihipertensi. Eprosartan dipasarkan dengan nama Teveten HCT dan Teveten plus. Kerja obat ini pada sistem RAS akan menurunkan resistensi perifer. Obat ini juga menghambat produksi norepinefrin simpatetik sehingga juga menurunkan tekanan darah. Eprosartan memiliki rumus kimia C23H24N2O4S dengan berat molekul 520,625 g/mol. Bioavailabilitas eprosartan adalah sebesar 15% tanpa dimetabolisme. Waktu paruh eprosartan adalah 5 hingga 9 jam, dan kemudian diekskresikan 10% melalui ginjal dan 90% melalui bilier.32,33
2.2.3 Penggunaan Angiotensin-Receptor Blocker
Golongan sartan atau ARB digunakan untuk menangani pasien dengan hipertensi, terutama terhadap pasien yang intoleransi dengan terapi ACE inhibitor. Keunggulan ARB dibanding ACE inhibitor adalah ARB tidak menghambat penguraian bradikinin dan kinin lain, sehingga tidak menimbulkan batuk atau angioedem yang dipicu bradikinin. Akhir-akhir ini, mulai dikembangkan penggunaan ARB pada gagal jantung bila terapi menggunakan ACE inhibitor menemui kegagalan, terutama dengan Candesartan. Irbesartan dan losartan juga menunjukkan keuntungan pada pasien hipertensi dengan diabetes tipe II, dan terbukti menghambat secara bermakna progresivitas nefropati diabetik. Candesartan juga telah diuji coba secara klinis dalam mencegah dan mengatasi migrain.1
Spesifikasi penggunaan ARB berdasarkan efektivitasnya dalam menghambat ikatan angiotensin II dan reseptornya dapat dijadikan sebagai ukuran untuk mempertimbangkan golongan mana yang dapat dipilih. Terdapat 3 parameter penggunaan ARB, yaitu menurut efek inhibisi dalam 24 jam, tingkat afinitasnya terhadap reseptor AT1 dibanding AT2, dan waktu paruh obat.1
a. Efek inhibisi selama 24 jam merupakan ukuran penting terkait dengan jumlah atau besar angiotensin II yang dihambat selama 24 jam. Berdasarkan FDA USA, beberapa ARB dan efek penghambatan terhadap angiotensin, yaitu:
• Valsartan 80 mg 30%
• Telmisartan 80 mg 40%
• Losartan 100 mg 25-40%
• Irbesartan 150 mg 40%
• Irbesartan 300 mg 60%
• Olmesartan 20 mg 61 %
• Olmesartan 40 mg 74%
b. Afinitas ARB terhadap reseptor AT1 dibanding AT2 merupakan pertimbangan penting, karena kedua reseptor ini memiliki kerja yang saling berlawanan. Semakin kuat afinitas ARB terhadap AT1 dibanding AT2, maka efek antihipertensi juga akan semakin meningkat. Berdasarkan FDA US, beberapa ARB dan afinitasnya terhadap reseptor AT1 dibanding AT2, yaitu:
• Losartan 1000 kali
• Telmisartan 3000 kali
• Irbesartan 8500 kali
• Olmesartan 12500 kali
• Valsartan 20000 kali
c. Waktu paruh ARB juga penting dipertimbangkan sebagai dasar terapi. Waktu paruh merupakan indikator seberapa lama obat memiliki efek yang signifikan di dalam tubuh. Beberapa ARB dan waktu paruhnya, yaitu:
• Valsartan 6 jam
• Losartan 6-9 jam
• Irbesartan 11-15 jam
• Olmesartan 13 jam
• Telmisartan 24 jam
Sebagai obat antihipertensi terbaru, Angiotensin receptor blocker (ARB) atau penyekat reseptor angiotensin perlu dianalisis. ARB merupakan antihipertensi yang banyak digunakan di Asia, terutama Jepang. Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) membuktikan bahwa ARB terbukti lebih superior dibandingkan atenolol dalam mengurangi morbiditas kardiovaskular atau stroke (tetapi tidak untuk infark miokard). Manfaat ini didapat di luar efek penurunan tekanan darah. Hasil studi LIFE menujukkan bahwa ARB menjadi pilihan lebih baik dibandingkan beta bloker bagi pasien hipertensi sitolik yang terisolasi berusia > 70 tahun.25-27
Studi lain, yakni VALUE, membuktikan tidak ada perbedaan signifikan pada morbiditas dan mortalitas kardiovakular pada pasien risiko tinggi, baik pada penerima valsartan maupun amlodipine, meskipun ada perbedaan penurunan tekanan darah. Amlodipine lebih besar menurunkan tekanan darah dengan perbedaan 3,2/1,6 mmHg. Hanya penurunan fatal dan non-fatal infark miokard yang berkaitan langsung dengan penurunan tekanan darah. Studi SCOPE, yakni studi pada pasien hipertensi usia lanjut (> 70 tahun), menunjukkan bahwa penurunan tekanan darah lebih baik dengan pemberian ARB candesartan dibandingkan plasebo (perbedaan 3,2/1,6 mmHg). Namun perbedaan ini secara statistik dianggap tidak bermakna. Demikian pula dalam hal kematian kardiovaskular dan MI non-fatal.31
Hasil-hasil studi ELITE II (losartan vs captopril), OPTIMAAL (losartan vs captopril), VALIANT (valsartan vs captopril), dan VaL-HeFT (valsartan vs ACE-inhibitor atau placebo) menunjukkan bahwa ARB sama efektif dengan ACE-inhibitor. Namun kombinasi keduanya lebih superior dibandingkan ACE-inhibitor saja dalam memperbaiki hasil akhir kejadian kardiovaskular. Meski dalam penurunan mortalitas dan kejadian kardiovaskular ARB setara dengan ACE-inhibitor, namun ada kecenderungan ARB lebih superior untuk gagal jantung dan proteksi terhadap ginjal. Efek ARB dalam proteksi ginjal sudah banyak diketahui terutama pada pasien diabetes. Dalam hal mencegah progresivitas mikroalbuminuria dan meningkatkan hasil akhir terhadap ginjal, beberapa studi komparatif menunjukkan, ARB superior dibandingkan plasebo atau CCB, dan juga ACE-inhibitor. Efek ini bersifat independen dari efek penurunan tekanan darah.34
Untuk kasus gagal jantung, ARB adalah antihipertensi terbaru yang paling efektif. Hal ini dibuktikan oleh candesartan dan valsartan melalui dua studi besar, yakni ValHeFT dan CHARM. Hasil kedua studi mennjukkan, angka perawatan rumah sakit akibat gagal jantung berkurang, adanya kenaikan kriteria NYHA dan perbaikan kualitas hidup. Studi lanjutan CHARM, yakni CHARM Alternative dan CHARM-Added menunjukkan candesartan mampu mengurangi kematian karena berbagai sebab. Untuk pasien yang intoleran dengan ACE-inhibitor, candesartan bisa menurunkan risiko kematian akibat kardiovakular atau perawatan rumah sakit akibat gagal jantung, menurunkan risiko gagal jantung yang membutuhkan perawatan rumah sakit dan kenaikan kelas NYHA. Penemuan berkaitan dengan gagal jantung ini memperkuat studi lain, yakni VALIANT, di mana valasartan sama efektif dengan ACE-inhibitor (captopril) dalam mengurangi kematian dan morbiditas kardiovakular.31,34,35
Panduan dari American College of Cardiolody dan American Heart Association (ACC/AHA) tentang diagnosis dan manajemen gagal jantung kronis pasien dewasa merekomendasikan ARB sebagai alternatif ACE-inhibitor. Dalam guideline dinyatakan, ARB reasonable untuk digunakan sebagai alternatif ACE-inhibitor sebagai terapi lini pertama pasien dengan gagal jantung ringan sedang dan mengurangi LVEF, khususnya pada pasien yang sudah menggunakan ARB untuk indikasi. Terapi kombinasi valsartan dengan hidroklorotiazid (HCT) menunjukkan penurunan tekanan darah baik sistolik maupun diastolik lebih baik dengan kombinasi valsartan + HCT daripada valsartan saja. Studi Mailion menunjukkan, kombinasi valsartan 160 mg + HCT 25 mg mampu menurunkan rata-rata tekanan sistolik sebanyak 21,7 mmHg dan diastolik 14,2 mmHg dibandingkan dengan valsartan 160 mg saja.1,34,36,37
Kombinasi lain adalah ARB + CCB. Dasar pemikiran kombinasi CCB + ARB adalah untuk mendapatkan efek sinergis dari mekanisme kerja yang berlawanan. Kekurangan CCB seperti merangsang SRAA dan tidak bermanfaat pada kasus gagal jantung dapat ditutupi dengan kelebihan ARB, yaitu menghambat SRAA dan bermanfaat pada gagal jantung. ARB kurang bermanfaat pada penderita iskemia jantung, sebaliknya CCB justru mengurangi risiko iskemia jantung. CCB menyebabkan arteriodilatasi tanpa disertai venodilatasi sehingga memicu kebocoran plasma lalu edema perifer. Dengan adanya ARB yang menyebabkan venodilatasi maka tekanan vena dan arteri akan sama sehingga edema perifer tidak terjadi.36
Pada penderita hipertensi ringan-sedang yang ditandai dengan tekanan diastolik 95-110 mmHg, kombinasi valsartan 160 mg + amlodipine 10 mg menurunkan tekanan darah sistolik lebih besar daripada amlodipine 10 mg saja (p<0,001) dan valsartan 160 mg saja (p<0,001). Kombinasi tersebut juga menunjukkan superioritas terhadap lisinopril 10-20 mg + HCT 12,5 mg. Penderita hipertensi stage 2 dengan rata-rata tekanan darah sebelum intervensi 171/113 mmHg mengalami penurunan menjadi 135/83,6 mmHg pada kelompok valsartan 160 mg + amlodipine 5-10 mg dibandingkan 138,7/85,2 mmHg pada kelompok lisinopril 10-20 mg + HCT 12,5 mg. Hasil serupa juga ditemukan pada penderita hipertensi stage 2 dengan rata-rata tekanan darah 188/113 mmHg dimana rata-rata tekanan darah pada akhir penelitian sebesar 145,4/86,4 mmHg pada valsartan + amlodipine daripada 157,4/92,5 mmHg pada lisinopril + HCT.36 Selain menurunkan tekanan darah, kombinasi ARB dan CCB juga berhasil mengurangi efek samping. Edema perifer pada pemberian valsartan + amlodipine lebih rendah 38% daripada amlodipine saja. Selain itu, angka insiden rekurensi atrial fibrilasi selama observasi 1 tahun hanya ditemukan 13% pada pasien yang mengkonsumsi valsartan 160 mg + amlodipine 10 mg dibandingkan 33% pada pasien dengan atenolol 100 mg + amlodipine 10 mg (p<0,01).36
2.2.4 Efek Samping
Secara umum dan melalui berbagai penelitian, ARB relatif aman dan jarang sekali menimbulkan komplikasi fatal. Beberapa keluhan yang pernah dilaporkan, antara lain pusing, sakit kepala, dan hiperkalemia. ARB juga dapat menimbulkan hipotensi ortostatik, rash, diare, dispepsia, abnormalitas fungsi liver, kram otot, mialgia, nyeri punggung, insomnia, penurunan level hemoglobin, dan kongesti nasal.38,39
Meskipun salah satu alasan penggunaan ARB adalah untuk menghindari efek batuk atau angioedem yang sering terjadi pada penggunaan ACEI, namun efek ini juga dapat muncul pada ARB, meskipun sangat jarang. Selain itu, terdapat risko kecil terjadinya reaksi silang pada pasien yang memiliki riwayat angioedem dengan penggunaan ACEI, namun mekanisme reaksi ini masih belum jelas. 38,39
DAFTAR PUSTAKA
1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. May 21 2003;289(19):2560-72
2. Alderman MH. JNC 7: brief summary and critique. Clin Exp Hypertens. Oct-Nov 2004;26(7-8):753-61
3. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, Sand T, Bovim G. Prophylactic treatment of migraine with an angiotensin II receptor blocker: a randomized controlled trial. JAMA 2003;1(289 Pt 1): 65-9
4. Verma S, Strauss M .Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction. BMJ 2004;329(7477):1248–9
5. Strauss MH, Hall AS. Angiotensin receptor blockers may increase risk of myocardial infarction: unraveling the ARB-MI paradox. Circulation 2006:114(8):838–54
6. Tsuyuki RT, McDonald MA. Angiotensin receptor blockers do not increase risk of myocardial infarction". Circulation 2006;114(8):855–60
7. Cornoni-Huntley J, LaCroix AZ, Havlik RJ. Race and sex differentials in the impact of hypertension in the United States. The National Health and Nutrition Examination Survey I Epidemiologic Follow-up Study. Arch Intern Med. 1989;149(4):780-8
8. Kassler-Taub K, Littlejohn T, Elliott W, Ruddy T, Adler E. Comparative efficacy of two angiotensin II receptor antagonists, irbesartan and losartan in mild-to-moderate hypertension. Irbesartan/Losartan Study Investigators. Am J Hypertens 1998;11(4 Pt 1): 445-53
9. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42(6):1206-52.
10. Schmieder RE, Martus P, Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta-analysis of randomized double-blind studies. JAMA. 275(19):1507-13
11. Brown MJ. Hypertension and ethnic group. BMJ. Apr 8 2006;332(7545):833-6
12. Kaplan NM, Gifford RW Jr. Choice of initial therapy for hypertension. JAMA. 1996;275(20):1577-80
13. Khan NA, McAlister FA, Lewanczuk RZ, Touyz RM, Padwal R, Rabkin SW, et al. The 2005 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: part II - therapy. Can J Cardiol. 2005;21(8):657-72
14. Qureshi AI, Suri MF, Kirmani JF, Divani AA. Prevalence and trends of prehypertension and hypertension in United States: National Health and Nutrition Examination Surveys 1976 to 2000. Med Sci Monit. Sep 2005;11(9):CR403-9
15. Svetkey LP, Moore TJ, Simons-Morton DG, Appel LJ, Bray GA, Sacks FM, et al. Angiotensinogen genotype and blood pressure response in the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) study. J Hypertens. 2001;19(11):1949-56
16. Duprez DA. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in vascular remodeling and inflammation: a clinical review. J Hypertens 2006;24(6):983-91
17. MRFIT. Mortality after 10 1/2 years for hypertensive participants in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Circulation. 82(5):1616-28
18. Susalit E, Kapojos EJ, Lubis HR. Hipertensi Primer. Dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi III. Editor Slamet S, Waspadji S, Lesmana L, dkk. Balai Penerbit FK UI: Jakarta, 2001
19. Narkiewicz K. Diagnosis and management of hypertension in obesity. Obes Rev. May 2006;7(2):155-62
20. Ismahun P. Peranan angiotensin II receptor antagonist pada penyakit jantung hipertensi. Cermin Dunia Kedokteran 2001;132:21-3
21. Goodfriend TL, Elliot ME, Gatt KJ. Angiotensin receptors and their antagonist. N Eng J Med 1996;334(25):1649-54
22. Verma S, Strauss M. Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction. Br Med J 2004 27;329(7477):1248-9
23. Strauss MH, Hall AS. Angiotensin receptor blockers may increase the risk of myocardial infarction: unravelling the ARB-MI paradox. Circulation 2006;114(8):838-54
24. Tsuyuki RT, McDonald MA. Angiotensin receptor blockers do not increase the risk of myocardial infarction. Circulation 2006;114(8):855-60
25. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359(9311):995-1003
26. Guo ZX, Qiu MC. [Losartan downregulates the expression of transforming growth factor beta type I and type II receptors in kidney of diabetic rat] Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2003;42(6):403-8
27. Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL, Cooper TK, et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome, and preserves muscle tissue architecture in DMD mouse models. Science 2006;312(5770):117-21
28. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345(12): 851-60
29. Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006
30. Strauss MH, Hall AS. Angiotensin receptor blockers may increase risk of myocardial infarction: unraveling the ARB-MI paradox. Circulation 2006;8(114): 855
31. Pfeffer M, Swedberg K, Granger C, Held P, McMurray J, Michelson E, Olofsson B, Ostergren J, Yusuf S, Pocock S. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003;62(9386):759–66
32. Hollenberg NK. Potential of the angiotensin II receptor 1 blocker eprosartan in the management of patient with hypertension or heart failure. Cur Hyper Rep 2001;3(1):25-8
33. Ruilope L, Jäger B, Prichard B. Eprosartan versus enalapril in elderly patients with hypertension: a double-blind, randomized trial. Blood Press 2001;10(4): 223-9
34. Van de Wal RMA, van Veldhuisen DJ, van Gilst WH, Voors AA. Addition of an angiotensin receptor blocker to full dose ACE-inhibition: Controversial or common sense?. Eur Heart J 2005;454:1-7
35. Hudson M, Humphries K, Tu JV, et al. Angiotensin II receptor blockers for treatment of heart failure: A class effect?. Pharmacotherapy 2007;24(7):526-34
36. Yeo WW. The role of angiotensin receptor blockers in hypertension. Br J Cardiol 2003;10(suppl3):8-15
37. Terra SG. Angiotensin receptor blockers. Circulation 2003;107:215-6
38. Levy BI. How to explain the differences between renin angiotensin system modulators". Am. J. Hypertens. 2005;18(9 Pt 2):134S–141S.
39. Lévy BI. Can angiotensin II type 2 receptors have deleterious effects in cardiovascular disease Implications for therapeutic blockade of the renin-angiotensin system". Circulation 2004;109(1):8–1
:.